En 1552 el rey Felipe II ordena su construcción y en 1575 se designa a Juan de Cigorondo como Obrero Mayor y a Francisco Becerra como Maestro Mayor. Esta es la construcción más importante del siglo XVII y fue terminada en 1649 por el Obispo Juan Palafox de Mendoza.
En 1552 una Cédula Real firmada por el rey Felipe II ordena, en Monzón, España, la construcción de una nueva catedral en la ciudad de Puebla, dado que la anterior se hallaba muy deteriorada. Así pues, en 1566, se hablo de una sesión de de cabildo eclesiástico acerca de la Cédula Real para que la nueva catedral se construyera a manera de las españolas. Entre los años 1562 y 1571 se compró el terreno y ya para el 24 de enero de 1575 el entonces virrey, Martín Enríquez, designo a Juan de Cirogondo, vecino de la Ciudad de México como el Obrero Mayor y como Maestro Mayor a Don Francisco Becerra.
La monumental obra avanzaba lentamente y, de hecho, tuvo que suspenderse entre los años 1618 y 1640 cuando se llevaba la tercera parte. Pero el entusiasmo y libertad del Obispo Juan de Palafox y Mendoza permitieron su conclusión en 1649. El Obispo había conseguido la Cédula Real que le permitió continuar la obra; asimismo el prelado se encargaba de visitar cada semana a los 1500 oficiales y peones ocupados en la magna construcción.
Finalmente, el templo se consagró el 18 de abril de 1649, aunque no se hubiesen terminado aún las torres y la fachada. El Obispo Palafox condujo enseguida los restos de cinco de sus predecesores que yacían sepultados en una iglesia antigua, al altar mayor de la nueva catedral, y entre ellos destaca el Obispo de Tlaxcala, Fray Julián de Garcés.
En el año de 1799, se construyó el antiguo pateón en el que se encontraban sepultados eminentes obispos; ellos fueron trasladados al ciprés o Altar Mayor.
Esta maravilla arquitectónica, fue construida por Manuel Tolsá y concluida en 1819. Delante de nuestra Señora de la Piedad o del Pérdon, en el piso, se colocó la lápida del sepulcro del XIX Obispo Abreu; este lugar se había destinado para el Obispo Juan de Palafox y Mendoza, pero no fue usado debido a que el prelado murio en España en el año de 1659, siendo Obispo de Osma.
